清朝平定准噶尔部和阿睦尔撒纳部之后，下一个目标指向了大小和卓木叛乱集团。大小和卓木是兄弟俩，是回疆伊斯兰教(俗称回教)教主后裔。大和卓木波罗泥都(布罗尼特)，小和卓木霍集占(霍吉占)，他们的祖父是天山南路回教白山派教主阿布都什特。这段故事由于大小和卓木兄弟集团是少数民族，名字十分拗口，读起来特不顺畅。

回疆问题，同准噶尔问题纠结在一起。明末，回教传入天山南路各地。清初，天山南路的回教徒为争夺领导权，分裂成黑山派、白山派。两派相争中，黑山派战胜了白山派。白山派教主阿帕克经克什米尔逃到西藏，向达赖喇嘛求助。达赖喇嘛利用他对准噶尔可汗噶尔丹的影响，命噶尔丹帮助阿帕克。噶尔丹早就垂涎天山南路地区，便于康熙十七年(公元1678年)对南疆发动进攻，在回教白山派教徒的配合下，打败了黑山派，占领了叶尔羌等地。历史上，南疆是成吉思汗二子察合台汗国的属地，南疆各城的当权者大都是察合台后裔。噶尔丹“尽执元裔诸汗迁居天山以北，回部及哈萨克皆为其属”。

从此，南疆成为准噶尔部属地。噶尔丹可汗死后，策妄阿拉布坦为准噶尔可汗。由于他们两人是政敌，策妄阿拉布坦又在南疆地区扶植黑山派、打击白山派。在伊犁准噶尔部当人质的白山派教主后裔阿布都什特(大小和卓木祖父)，利用准噶尔内部动荡之际，投降清军。康熙派官员将他护送至哈密地区安置。后来，他儿子玛哈木(大小和卓木父亲)，不堪准噶尔部的欺压，起而反对准噶尔，占据南疆叶尔羌自立为一部。策妄阿拉布坦出兵南疆，把玛哈木和他的两个儿子(大小和卓木)抓到伊犁。玛哈木最后病死在伊犁，大小和卓木兄弟俩被留在伊犁领着回教徒垦荒种地，不得回南疆。 乾隆二十年(公元1755年)夏，“王师定伊犁，释大和卓木，以兵送归叶尔羌，使统其旧部；而留小和卓木，礼之，使居伊犁掌回务”。当年八月，阿睦尔撒纳反叛清朝，小和卓木霍集占也被卷入了反叛行动。清军重新攻占伊犁，阿睦尔撒纳兵败逃跑，小和卓木逃回南疆。当时清廷的重点是平定阿睦尔撒纳叛乱，对于小和卓木霍集占参与阿睦尔撒纳的反叛行动不作追究，清巴里坤办事大臣兆惠奏遣副都统阿敏图去南疆招抚大小和卓木。大和卓木波罗泥都认为清朝对他们家族有厚恩，愿意归顺清朝；小和卓木霍集占由于参加过阿睦尔撒纳的反叛活动，担心朝廷找他算账，反对归顺清朝。他认为现在准噶尔已被消灭，清朝对天山南路鞭长莫及，正是据城自立的最好时机。大和卓木被小和卓木说动了，兄弟俩走上了分裂反叛道路。小和卓木霍集占自立为巴图尔汗，占领了库车、拜城、阿克苏，建立起了政教合一的政权，号召反对“异教徒”，并传檄新疆各地，“集士马峙糗粮器械以待”。

乾隆二十一年(公元1756年)，大小和卓木杀死清廷派往南疆招抚回教民众的副都统阿道敏，公开与清朝决裂，举兵反清。二十三年，清廷任命巴里坤办事大臣兆惠的部下雅尔哈善为靖逆将军，领兵前往平定。七月，清军在库车打败了小和卓木霍集占，但由于雅尔哈善贻误战机，大小和卓木逃脱，未能一举将其擒获或歼灭。清廷命兆惠领兵南下追击，大小和卓木逃到阿克苏，由于阿克苏伯克霍集斯已经降清受封，闭城不纳。小和卓木霍集占逃往乌什城，又被拒，只得逃回叶尔羌；大和卓木波罗泥都逃往喀什噶尔。十月，兆惠率领先行部队到达叶尔羌城外的黑水河畔驻营，等待后续部队。小和卓木霍集占手下有一万多人，兆惠的先行部队被围三个月，天天有伤亡。

二十四年正月，天山北路富德率领的援军到达，才将小和卓木霍集占击败。清廷下令将贻误战机的雅尔哈善斩首，晋封富德为一等伯。七月，兆惠和富德兵分两路，兆惠进军喀什噶尔，富德进军叶尔羌，追击大小和卓木。八月，富德部将明瑞在阿勒楚尔大败小和卓木霍集占，回教徒一万两千多人投降。大小和卓木逃入清朝属国巴达克山(今阿富汗东北部，元朝时为察合台汗国属地)。小和卓木霍集占因伤死亡，大和卓木波罗泥都被巴达克山部落首领素勒坦沙捕获。素勒坦沙奉乾隆帝谕，将小和卓木霍集占的首级献上，由兆惠转送京城示众。

三年后，大和卓木波罗泥都也死在巴达克山。此后，清朝对新疆天山南路、北路重新划分行政区划，派遣大小官员，加强了对新疆的治理和管辖，这一战，也成为了乾隆“十全武功”中的一战，至此，中国才彻底统一，清朝奠定了中国最大的版图。