小说开始于乌尔比诺医生，他前来检查挚友杰勒米雅·德萨因特·阿莫乌尔的遗体。阿莫乌尔在60岁的时候自杀，为的是不再变老。回到自己的家中，医生发现自己心爱的宠物鹦鹉正停在一株芒果树的顶上，当他试图抓住它的时候，迎向了自己的死亡。

弗洛伦蒂诺·阿里萨选择了这个时候向乌尔比诺的妻子费尔米娜·达萨表白了心迹，但是她被他的唐突，以及自己所感到的内心深处触发出的情感所吓退。当他们都年轻的时候，她和弗洛伦蒂诺互相交换了许多炽热的情书，并且曾经决定结婚。而再次见到他时，费尔明娜却“惊慌地自问，怎么会如此残酷地让那样一个幻影在自己的心间占据了那么长时间”，并对他说“忘了吧”。 弗洛伦蒂诺则珍守着对她的渴望，并且决心为她保持童贞直到他们最终能够走到一起。然而他很快发现自己用放纵的生活来排遣分离的空虚，费尔米娜嫁给了乌尔比诺医生，成为了他忠实的伴侣。而医生本人也有着相似但比较简短的一段前事。

只有在乌尔比诺死后弗洛伦蒂诺才重新检视对费尔米娜的爱情，他慢慢地通过自己的文字消弭了两人之间的隔膜。在一次船上的旅行中，年迈的一对发现自己重坠爱河。费尔米娜担心这桩情事可能引起的丑闻，于是船长升起了一面向代表霍乱流行的黄旗，护送着这自我放逐但永远不分离的爱情。